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全新排水利尿劑托伐普坦的作用機理和特點
作者:田莊[1] 
單位:北京協和醫院[1]  
文章號:W139682  
2019/11/2 17:21:00    
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導讀  2019年10月11日,在北京國家會議中心召開的第十三屆長城心臟病學會議期間舉辦了“排水利尿劑在心衰體液潴留中的作用”專題研討會,會議由中國醫學科學院北京協和醫院張抒揚教授和解放軍總醫院第二醫學中心駱雷鳴教授主持,中國醫學科學院北京協和醫院田莊教授作了題為“托伐普坦的機理和特點”的專題報告。   袢利尿劑是最常使用的利尿藥物,作用在腎小管亨利氏袢升支粗段,還有作用較弱的噻嗪類利尿劑和醛固酮受體拮抗劑螺內酯。

導讀

  2019年10月11日,在北京國家會議中心召開的第十三屆長城心臟病學會議期間舉辦了“排水利尿劑在心衰體液潴留中的作用”專題研討會,會議由中國醫學科學院北京協和醫院張抒揚教授和解放軍總醫院第二醫學中心駱雷鳴教授主持,中國醫學科學院北京協和醫院田莊教授作了題為“托伐普坦的機理和特點”的專題報告。


  袢利尿劑是最常使用的利尿藥物,作用在腎小管亨利氏袢升支粗段,還有作用較弱的噻嗪類利尿劑和醛固酮受體拮抗劑螺內酯。這些藥物都是通過抑制鈉的重吸收而產生利水作用,故會導致電解質失衡和血容量下降,短期內可以維持心衰患者血流動力學穩定,但長期會激活腎素-血管緊張素-醛固酮系統和交感神經系統,對臨床結局不利。長期使用袢利尿劑和噻嗪類利尿劑還會引起低鉀血癥和低鈉血癥,導致心律失常,增加不良事件風險。


  由于傳統利尿藥物存在上述問題,臨床需要一種機理完全不同、以排水為主的利尿劑。排水利尿劑就是應這種臨床需求而研發的,歷經20多年、篩選了2萬多個化合物后,終于獲得首個口服的高選擇型血管加壓素II型受體拮抗劑-托伐普坦。托伐普坦1998年合成出來,2009 年 5 月獲得美國FDA 批準,2011年9月按1.1類新藥在中國上市。


  托伐普坦競爭性地與位于集合管上的血管加壓素II型受體結合,從而阻斷血管加壓素介導的水重吸收,進而發揮排水利尿作用,其與傳統的排鈉利尿劑有著完全不同的機理和特點。


排水為主:

  托伐普坦的最大特征是以排水為主,不依賴排鈉而排水,可避免電解質紊亂。低鈉血癥患者是最能從托伐普坦獲益的人群,托伐普坦可有效糾正不同原因導致的低鈉血癥,EVEREST研究顯示,托伐普坦組低鈉血癥患者的事件發生率顯著低于對照組,低鉀血癥發生率也顯著低于對照組。


  另外,水排出后,血管滲透壓升高,將周圍組織的水吸引到血管內,這樣能維持血管內容量穩定,血管容量穩定就不會導致低血壓,也不會激活各種神經內分泌激素,對腎功能有保護作用。


  周圍組織的水被吸引到血管內后,組織細胞內的水份向細胞間隙移動,這樣有利于消除組織器官淤血,保護各臟器功能,特別是保護腎功能,有研究顯示入院后即刻加用托伐普坦可防止急性腎損傷。


  托伐普坦并非只排水不排鈉,研究顯示基線血鈉高時,托伐普坦也會排鈉,血鈉低的患者使用托伐普坦后血鈉顯著提高,而基線血鈉正常的患者,使用托伐普坦后血鈉平穩。


作用于內髓集合管:

  腎結構包括皮質和髓質,髓質可分為內髓和外髓。腎臟是人體器官中的耗氧大戶,腎血流量占心輸出量的20~25%,其中90%供應皮質,腎臟的髓質供血只占腎臟血流的10%或更少,所以腎臟灌注低的時候髓質最容易受損。腎髓質的外側為外髓部,由于耗氧多,低灌注時最容易受到損傷的就是外髓。而內髓由于耗氧低,比較耐受缺血和缺氧。袢利尿劑的作用部位亨利氏袢升支粗段位于外髓,而托伐普坦所作用的集合管位于內髓。故腎臟缺血時,作用于不易受損的內髓部的托伐普坦其療效優于作用于外髓的袢利尿劑。Kida研究顯示,對于CKD5級的患者,托伐普坦依然可發揮作用,Mori的研究顯示,腎衰腹膜透析患者使用托伐普坦不僅可增加尿量,而且還能增加肌酐清除率。


  Chiba H等采用高鹽高血壓模型的大鼠實驗評價托伐普坦的腎臟保護作用。采用多普勒超聲記錄大鼠腎葉間血管血流多普勒圖,與安慰劑對比,托伐普坦顯著降低腎葉間動脈阻力指數及靜脈阻抗指數。同時靜脈注射超聲聲學造影劑觀察腎髓質周邊微血管血流達峰時間(TTP)反映腎髓質血流灌注,與對照組比較,托伐普坦使TTP由對照組的9.7秒提前到5.6秒,提示腎髓質血流灌注顯著改善,腎組織病理檢查發現托伐普坦顯著改善腎組織纖維化程度, 由對照組的25%的纖維化面積減少至托伐普坦治療組的5%。 綜上,實驗證明托伐普坦增加腎血流,改善腎血流動力學,增加腎髓質血流灌注以及減輕腎纖維化程度。 Costello-Boerrigter在人體試驗觀察到類似結果,服用托伐普坦后,人體腎臟血流顯著改善,而呋塞米降低腎血流量。


作用于血管面:

  傳統的利尿劑包括袢利尿劑和噻嗪類均作用于腎小管的管腔面,需要有機陰離子轉運蛋白(OAT)將其從血管內轉運到腎小管的管腔,然后隨原尿運行到亨利氏袢的升支粗段或遠曲小管發揮作用。當白蛋白水平低時,轉運到腎小管管腔里的呋塞米減少,作用減弱,如果原尿中有蛋白,與呋塞米結合后,呋塞米也不能發揮作用。陰離子轉運蛋白(OAT)將這些利尿劑分泌至管腔是以尿酸作為交換,所以這些傳統利尿劑均會引起高尿酸血癥。


  托伐普坦與血管面的AVP受體結合發揮作用,受白蛋白濃度影響較小,也沒有增加尿酸的機制。


  Takagi K入選血清白蛋白正常或減低(<2.6g/dl)的住院心衰患者,患者分為低蛋白血癥組和白蛋白正常的對照組,兩組服用托伐普坦后每天增加的尿量無差異。此外,有蛋白尿和無蛋白尿的患者比較,加服托伐普坦后的利尿反應兩組也無差異。Tominaga研究顯示對于嚴重腎功能不良患者,加用托伐普坦后尿酸沒有增高。


  總之,托伐普坦是全新排水利尿劑,與傳統的排鈉利尿劑作用機理完全不同,其特點是:以排水為主、作用于腎臟內髓及腎小管的血管面;這些特點帶來的臨床益處是不易引起電解質紊亂和神經內分泌激活,對血尿酸影響小,能夠均衡排出血管和細胞內外液,消除組織水腫和細胞水腫,保護臟器,合并腎功能不全、低鈉血癥、低血壓和低蛋白血癥時仍能發揮較好作用。

 

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作者簡介
田莊
單位:北京協和醫院
簡介:  醫學博士,北京協和醫院心內科主任醫師,副教授,碩士研究生導師。 1999年7月畢業于中國協和醫
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